羊城晚报全媒体记者林清清 通讯员郝黎 张蓝溪 靳婷

为什么通过严格临床试验后的某项药物或治疗方法，到了真实世界应用时，疗效总有差距？这个差距到底有多大？一项由广东专家领衔、开展了6年的开创性临床试验，通过开创性提出一种全新的临床试验模式，回答了这个问题，并可能改变未来临床试验的模式。北京时间7月24日23时，该研究结果论文被影响因子高达82.9的国际医学顶级杂志《自然医学》（《Nature Medicine》）刊发。

“本研究病例数不是很多，药物疗效也不算惊艳，之所以会被顶级期刊《自然医学》看中刊发，完全在于研究设计的新颖性。”论文的通讯作者、著名国际肿瘤学专家吴一龙教授在采访中表示，“这是一个首创‘以患者为中心’的临床试验模式。通过扩展临床入组标准，使得原本被排除在外的患者也有机会接受前沿的药物治疗，不仅让更多人群受益，同时也开创了一种更高效率、更全面反映药物疗效的临床研究设计方法。而在2022年国家药品监督管理局药品审评中心以及美国食品药品监督管理局发布相关指导原则之前，我们在2017年已经开始进行这种模式的探索了。”

近半癌症患者面临“临床试验”困局

众所周知，某种药物或治疗方法的疗效如何，需要通过临床试验数据来证实。为了得到准确的结果，临床试验往往需要入组对象高度同质化，因此制定了严格的入组标准。“但过度严格的条件不仅会限制同一癌症的部分患者接触研究药物治疗，其研究结果也往往无法代表真实世界广大癌症患者的疗效和安全性。”吴一龙说。

据统计，仅有44.8%的癌症患者有机会参加临床试验，而其中将近一半（21.9%）的癌症患者因为入组标准等限制而被排除在外。“事实上，临床试验是一种通过严格筛选，使符合条件的患者有机会接受最前沿的、未上市药物治疗的研究模式。”广东省人民医院肿瘤医院院长周清教授介绍。

罕见基因突变一直是晚期肺癌患者的一大难题，其中，如HER2突变等靶点可以选择的治疗方案有限，并且疗效不理想。周清表示：“HER2突变在肺癌中的发生率为2%-4%，这个人群在晚期肺癌患者中占比很小。作为研究者常常面临的困惑是，当我们通过基因检测找到了这个人群，却因为某些身体条件不达标而无法临床入组，等于说对这位患者而言，找到了靶点，也有相应的靶向药，但却没法通过入组临床试验而使用。于是我们提出了创新的临床试验模式，增设了一个基于‘同情用药’的‘宽松入排队列’，让这些患者在医生的严格随访下，有机会接受到这些针对性的药物。”

3个对照组，开创临床试验新模式

“该研究首次提出了一种对于罕见基因变异患者的全新临床试验模式。”论文第一作者、暨南大学附属第一医院刘思阳博士后介绍，该模式亮点在于设计了3个平行队列：符合CTONG1702研究严格入组标准的患者进入“严格入排队列”；携带罕见靶点、但不符合入组标准的患者，可以通过同情用药的方式接受药物治疗，进入“同情用药队列”，也就是“宽松入排队列”；由于各种原因不愿入组的患者，进入“真实世界队列”，接受目前的标准常规治疗，作为不使用新药的平行对照组。

截至2021年12月，项目组通过二代基因测序，从932位初治晚期肺癌患者中，共筛选出48例HER2突变型晚期初治肺癌，其中严格入排队列、同情用药队列以及真实世界队列分别入组28例、12例和8例患者。

研究结果显示，严格入排队列患者接受吡咯替尼治疗的有效率为35.7%，中位无进展生存时间为7.3个月，中位总生存时间为14.3个月；同情用药队列接受吡咯替尼治疗的有效率为16.7%，中位无进展生存时间为4.7个月，中位总生存时间为14.2个月；而真实世界队列接受了目前标准的一线抗肿瘤治疗，没有一例显示出抗肿瘤疗效，中位无进展生存时间和中位总生存时间分别为3.0个月和12.2个月。

“也就是说，由于各种身体基础条件不符合入组条件的宽松入排组，有效率大约是严格入排组的一半。”刘思阳解释，“而在药物安全性方面，正如预期的一样，严格入排队列的严重副作用比较少，只有10.7%的发生率，而同情用药组严重副作用几乎翻了两倍，达到33.3%，但这两组中均没有因为副作用需要永久停药的。副作用基本和其他靶向药物的副作用类似，属于可控的。”

或将改变未来临床试验模式

在真实世界中，由于患者不可能“按入组标准”生病，总会有某些较差的身体条件影响疗效。“以前大家只能凭经验估计，在真实世界中疗效大概会降低20%，而现在研究数据告诉我们，可能要降一半左右。这为以后罕见靶点的临床研究提供了一个案例，也为全面评价一个研究药物提供了全新的角度。此外，如果提前发现疗效不佳或存在安全性风险信号，可以让患者避免无效的治疗，或避免不必要的毒性反应。”吴一龙在回答记者提问时表示，预计将大大推动临床试验方案向前发展。“我认为未来可能很多临床试验都将增设这个宽松入排组别，因为它可以同时揭示一个治疗方案在真实世界不同状态人群中应用的情况。”

据悉，目前该团队还有另一个同类研究设计模式（CTONG2203项目）已在筹备进行中。